Каким-то способом эти короткие теломерные последовательности сообщают клетке, что они особые и их не нужно воспринимать как концы разорванной ДНК. Удивительно то, что, хотя дрожжи и тетрахимену разделяют более миллиарда лет эволюции, теломерный повтор у них различается совсем незначительно. Это позволяет предположить, что существует некий универсальный механизм, который защищает теломеры хромосом и зависит от их повторяющихся последовательностей. Такие повторяющиеся последовательности своего рода дополнительный расходный материал, прикрепленный на концы хромосом. С каждым делением хромосома утрачивает несколько повторов, но это не имеет значения, пока они все не будут потеряны и не начнут исчезать важные гены в концевых участках хромосом. Именно поэтому клетки могут делиться лишь ограниченное число раз, пока не достигнут предела Хейфлика, после чего больше не делятся.
И хотя в целом это объясняет некоторые моменты, ряд важных вопросов остается без ответа. Каким образом добавляются такие теломерные последовательности? И почему некоторые клетки, например раковые или наши обычные половые клетки, могут делиться гораздо дольше, чем позволяет предел Хейфлика?
Первый значительный шаг на пути к получению ответов на эти вопросы был сделан, когда к Блэкберн, которая в то время уже руководила собственной лабораторией в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, присоединилась аспирант Кэрол Грейдер. Объединив усилия, исследовательницы открыли фермент[115], добавляющий теломерные повторы к концам хромосом. Этот фермент они назвали теломеразой.
В клетках большинства тканей очень мало теломеразы или ее нет совсем, но раковые клетки и некоторые особые виды клеток, например половые, активно вырабатывают этот фермент. Без теломеразы[116] теломеры все больше укорачиваются с возрастом, и наконец клетка приходит в состояние сенесценции и перестает делиться. В то же время если в клетках есть теломераза, то они просто восстанавливают свои теломеры после каждого деления и потому могут делиться бесконечно. Введение в них теломеразы[117] даже в обычные клетки может продлить им жизнь.
Однако, как это часто бывает в биологии, все не настолько просто. С каждым делением клетки теряют значительно больше ДНК, чем следует из предсказания Уотсона и Оловникова. К тому же они перестают делиться еще до того, как исчезает весь теломерный участок хромосомы. И последнее: даже если теломеры имеют особую последовательность оснований, было непонятно, почему клетка не принимает их концы за разрыв и не включает ответ на повреждение.
Оказалось, что теломеры имеют особую структуру, в которой конец одной нити ДНК длиннее другой[118]. Более длинная нить сворачивается в петлю и с помощью специальных белков образует защитный комплекс[119], который называется шелтерином[120], поскольку укрывает и защищает концы ДНК. Именно из-за этой структуры клетка[121] не воспринимает концы хромосом как двухцепочечные разрывы. Отсутствие или дефицит шелтерина может быть фатальным, и даже незначительная его нехватка приводит к хромосомным аномалиям и преждевременному старению клетки, даже если теломеры нормальной длины.
Утратив определенное количество теломерной ДНК, хромосома больше не может создавать эти особые структуры. Клетка начинает воспринимать[122] незащищенные концы ДНК как разрывы и запускает ответную реакцию на повреждение, отдавая другим клеткам команду совершить самоубийство или перейти в состояние сенесценции (то есть перестать делиться). Науке до сих пор неизвестно, почему одни клетки, например те, которые изучал Леонард Хейфлик, становятся сенесцентными (стареющими), а другие самоуничтожаются. Возможно, клетки, критически важные для поддержания здоровья и регенерации тканей, в том числе стволовые, предпочитают самоуничтожаться, чтобы избежать передачу поврежденной ДНК потомству.
Выявленные процессы хорошо помогают понять, как ведут себя клетки в культуре, но проливают ли они свет на то, почему мы стареем? Можно ли с их помощью объяснить, почему наша продолжительность жизни именно такова? И почему в большинстве наших клеток теломераза не производится? Если запустить ее синтез, может быть, мы перестанем стареть?
Люди с дефектами теломеразы[123] или с ее дефицитом преждевременно начинают страдать заболеваниями, связанными со старением. Точно так же как постоянный стресс[124], по-видимому, заставляет нас как бы быстрее стареть. Человек выглядит осунувшимся, и даже волосы могут раньше времени поседеть. Стресс также может стать причиной многих заболеваний, которые мы обычно связываем со старостью. Он воздействует на организм во многих аспектах, и то, как именно он влияет на процесс старения, объяснить довольно сложно. Но мы точно знаем, что стресс ускоряет укорачивание теломер. В состоянии стресса наш организм вырабатывает гораздо больше кортизола – его называют гормоном стресса, – который подавляет активность теломеразы.
Можно было бы предположить, что животные, для которых характерны длинные теломеры, будут жить дольше, однако у мышей, которые обычно живут не более двух лет в лаборатории и значительно меньше в дикой природе, теломеры значительно длиннее, чем у нас. Возможно, дело в том, что их теломеры намного быстрее укорачиваются[125]. Тем не менее, если у мышей с дефицитом теломеразы реактивировать этот фермент, можно обратить вспять процесс дегенерации тканей, вызванный старением. Согласно результатам ряда исследований, у мышей, которым с помощью генной инженерии[126] дополнительно удлинили теломеры, наблюдается меньше признаков старения и увеличивается продолжительность жизни. Вероятно, у этих животных большая длина теломер компенсируется их быстрым укорачиванием.
Многие биотехнологические компании, основываясь на результатах подобных исследований, внедряют в клетку ген, кодирующий теломеразу, или используют различные препараты для активации такого гена, если он уже есть. Некоторые компании ищут способы включения этого фермента лишь на время, поскольку постоянная выработка теломеразы может вызвать развитие рака. Вначале многие из этих экспериментов были направлены на изучение определенных заболеваний, причиной которых, как предполагают, является аномальное укорачивание теломер. Однако эффективность и долговременные последствия подобных стратегий мы пока оценить не можем.
Открытие теломеразы вызвало немалое волнение среди исследователей онкологических заболеваний. Поскольку раковые клетки активируют теломеразу, ученые решили, что это можно использовать в борьбе с раком: если удастся подавить или отключить выработку теломеразы, вероятно, можно уничтожить раковые клетки. В то же время такое отключение потенциально создает опасность ускоренного укорачивания теломер, что может не только привести к раннему старению и развитию различных заболеваний, но и из-за разрушения теломер вызвать перестройку хромосом, которая, как ни парадоксально, может, в свою очередь, стать причиной рака. По всей видимости, существует хрупкое равновесие[127] между укорачиванием теломер и старением, с одной стороны, и повышенным риском развития рака, с другой, и не исключено, что нормальный процесс выключения синтеза теломеразы в большинстве наших клеток – это механизм, предохраняющий от рака на ранних этапах жизни. Идея подобного равновесия также подтверждается результатами одного исследования, показавшего, что люди с короткими теломерами подвержены дегенеративным расстройствам, включая органную недостаточность, фиброз и другие симптомы старения. С другой стороны, длинные теломеры[128] связаны с повышенным риском меланомы, лейкемии и других форм рака. Это означает, что нам придется еще пройти некоторый путь, прежде чем манипуляции с теломеразой станут успешной стратегией в борьбе с раковыми заболеваниями и старением.
В двух последних главах мы говорили о том, что в генах содержится программа, управляющая сложным процессом жизни. В главе 5 мы увидим, что, даже если не принимать во внимание изменения, вызванные повреждениями ДНК и теломер, сценарий жизни, записанный в нашем геноме, не является непреложным. Он меняется и приспосабливается на ходу, в зависимости от своей истории и окружающей среды. Возможность по-своему трактовать сценарий, как дирижер интерпретирует партитуру, а режиссер – киносценарий, лежит в основе некоторых самых фундаментальных процессов жизни, включая тот, который превращает единственную клетку в полноценный организм. Если же интерпретация искажена, это тоже является одной из основных причин болезней и старения.
5
Переводим биологические часы назад
26 июня 2000 г. президент США Клинтон и британский премьер-министр Тони Блэр, каждый в окружении нескольких ученых с мировым именем, провели совместную пресс-конференцию по спутниковой связи, чтобы выступить