Основной механизм ассоциированных с НПВП поражений ЖКТ: нарушение микроциркуляции в слизистой оболочке желудка вследствие уменьшения синтеза физиологического пула простагландинов, к которому приводит вызванная неселективными НПВП необратимая блокада фермента циклооксигеназы I типа. Уменьшение синтеза нормальных «невоспалительных» простагландинов, в свою 111 очередь, приводит к резкому снижению секреции бикарбоната, муцина и темпов физиологической репарации (пролиферации и ангиогенеза) эпителия желудка – всех трех основных гастропротективных механизмов. В этих условиях толерантность гастродуоденальной слизистой оболочки к повреждающему действию HCl и пепсина, ишемии желудка и компонентов пищи резко уменьшается и происходит образование множественных повреждений: острых язв или эрозий слизистой оболочки, которые становятся источником ЖКК (рис. 19).
Рисунок 19. Гиперацидность вследствие блокады физиологического ощелачивания – причина гастродуоденальных поражений при приеме неселективных НПВП.
НПВП-гастропатия – наиболее важное осложнение терапии НПВП, которое является частой причиной ЖКК и перфоративной язвы у пожилых и коморбидных больных (табл. 11). Наиболее распространенная форма НПВП-гастроэнтеропатии – эрозии и язвы желудка и/ или ДПК, характерной особенностью которых является отсутствие выраженной клинической симптоматики вплоть до развития осложнений. Опасность осложнений у пациентов, принимающих НПВП, более чем в 4 раза выше, чем в общей популяции: она оценивается как 0,5–1 случай на 100 больных в течение года. Принимающие НПВП в 2–3 раза чаще умирают от заболеваний ЖКТ, чем пациенты, не получающие препараты этой группы. В настоящее время в развитых странах на фоне снижения частоты H. pylori-ассоциированных язв именно прием НПВП определяет большинство случаев ЖКК (45).
Таблица 11
Механизмы развития НПВП-ассоциированных поражений ЖКТ
Развитие НПВП-энтеропатии в более низких отделах ДПК и тонкой кишке приводит к увеличению проницаемости стенки тонкой кишки и развитию хронического воспаления: резко снижает ее устойчивость к бактериальной и вирусной инвазии, является причиной развития диспепсии, мальабсорбции, хронической микроцитарной анемии. Причиной анемии становится хроническая скрытая кровопотеря преимущественно вследствие воспаления и микроповреждений слизистой оболочки тощей и подвздошной кишки. Точной статистики этой патологии нет: по данным клинических исследований, частота кровотечений из нижних отделов ЖКТ составляет не менее 30–50 % всех эпизодов кровотечений, ассоциированных с приемом НПВП. По данным РКИ, видеокапсульная эндоскопия позволяет выявить эрозии и язвы тонкой кишки у 30–50 % лиц, на протяжении двух недель принимавших неселективные НПВП. Следует учесть, что микроцитарная анемия, развивающаяся как следствие НПВП-энтеропатии, представляет существенную угрозу для здоровья, поскольку приводит к снижению кислородной емкости крови и повышению риска кардиоваскулярных катастроф.
Свой вклад в развитие эрозивно-язвенных пораженний желудка и ДПК при терапии НПВП вносит НПВП-панкреатопатия. Как и в гастродуоденальной слизистой, в поджелудочной железе блокада физиологических фракций простагландинов Е2 приводит к снижению секреции бикарбоната, ацидификация ДПК, нарушению антродуоденальной моторики и кислотной деструкции панкреатических ферментов – развитию дуоденогастрального рефлюкса и диспепсии. При выраженном нарушении ощелачивания и васкуляризации стенки в ДПК развиваются язвы с более высоким, чем в желудке, риском осложнений.
НПВП-ассоциированная диспепсия – наиболее частое осложнение, связанное с приемом НПВП. Диспепсия (обычно этим термином обозначают все неприятные симптомы, возникающие со стороны верхних отделов ЖКТ, кроме изжоги и рефлюкса) возникает или усиливается у 20–30 % больных, регулярно принимающих эти препараты. Диспепсия не угрожает жизни, но существенно влияет на ее качество и считается основным субъективным критерием переносимости НПВП. Из-за диспепсии более 10 % больных прекращают прием НПВП (46, 47).
Основные положения, касающиеся осложнений, связанных с приемом НПВП
✓ Все НПВП могут вызывать осложнения со стороны ЖКТ: диспепсию, язвы, кровотечения и перфорацию верхних и нижних отделов ЖКТ, анемии вследствие поражения тонкой кишки, обострения и осложнения воспалительных заболеваний кишечника.
✓ Все НПВП могут вызывать осложнения со стороны ССС: дестабилизацию АГ и сердечной недостаточности, повышать риск кардиоваскулярных катастроф и летальности, связанной с кардиоваскулярными осложнениями.
✓ Все НПВП могут оказывать негативное влияние на функцию почек и печени (особенно при наличии заболеваний последних), а в ряде случаев вызывать серьезные нефро- и гепатотоксические реакции.
✓ НПВП могут повышать риск кровотечения после хирургических вмешательств и травматичных медицинских манипуляций.
✓ НПВП могут вызывать гематологические осложнения, кожные аллергические реакции и бронхоспазм.
✓ Риск развития осложнений со стороны указанных органов и систем существенно различается при использовании различных НПВП.
Наиболее важными факторами риска ассоциированных с НПВП поражений ЖКТ являются:
✓ язвенный анамнез – в прошлом наличие клинически выраженной язвы желудка и/или ДПК при эндоскопии/ рентгенографии;
✓ наличие в анамнезе ЖКТ-кровотечения, включая случаи, когда источник кровотечения не был установлен;
✓ сопутствующий прием препаратов, влияющих на свертывающую систему крови, рак любой локализации;
✓ хроническая почечная недостаточность.
Больной Д., 65 лет, госпитализирован в стационар СМП с диагнозом: пневмония в нижней доле левого легкого, хроническая обструктивная болезнь легких, обострение хронического обструктивного бронхита. При поступлении жалобы на непродуктивный умеренный кашель, одышку при привычной умеренной физической нагрузке, боль в грудной клетке и пояснице при движениях тела и глубоком дыхании, похудание на 7 кг за 1,5 месяца. Считает себя больным около 2 недель. В поликлинику с указанными жалобами не обращался. В анамнезе хронический бронхит курильщика в течение многих лет; пневмония и экссудативный плеврит около 20 лет назад. В анамнезе также в течение 15 лет артериальная гипертензия, по поводу которой регулярно не лечился. Ранее работал слесарем, в настоящее время не работает, на пенсии. 5 лет назад регулярно употреблял алкоголь, но не считает, что злоупотреблял спиртным. При поступлении состояние средней тяжести, обусловленное выраженным болевым синдромом в позвоночнике. Кожные покровы нормальной окраски и влажности, отеков нет. Уровень питания снижен. Сознание ясное. Над легкими перкуторный звук легочный, с коробочным оттенком. Дыхание проводится во все отделы легких, при аускультации – диффузно жесткое, в нижних отделах справа ослаблено, выслушиваются единичные сухие хрипы. ЧДД – 20 в мин, АД – 110/70 мм рт. ст., ЧСС – 86 уд./мин. Ритм сердца правильный. Область сердца не изменена, тоны приглушены. В лабораторных пробах: Hb – 153 г/л, лейкоциты – 9,7Ѕ109; Эр – 5,4Ѕ1012, СОЭ – 38 мм/ч, тромбоциты – 237Ѕ109, билирубин – 7,7 мкмоль/л, мочевина – 8,2 ммоль/л, глюкоза –