Рисунок 7. Схема взаимодействия факторов агрессии/защиты в развитии эрозивно-язвенных гастродуоденальных поражений.
Спектр патологических состояний, которые включает в себя понятие КЗЗ, довольно широк:
✓ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
✓ функциональная диспепсия;
✓ хронический гастрит;
✓ хронический гастродуоденит;
✓ язвенная болезнь желудка/ДПК;
✓ эрозивно-язвенные поражения желудка и ДПК на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов;
✓ эрозивно-язвенные поражения желудка и ДПК, ассоциированные с гиперпаратиреозом;
✓ синдром Золлингера-Эллисона;
✓ хронический панкреатит.
Гастропротекторы: определение и классификация
Гастропротекторы – лекарственные препараты, способствующие восстановлению нормальной физиологии и увеличивающие резистентность к факторам агрессии или уменьшающие масштаб их повреждающего действия.
Согласно АТХ лекарственных средств, гастропротекторы относятся к разным подгруппам общей группы А – «Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ» (табл. 2).
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация – международная система классификации лекарственных средств: АТХ. Классификация ведется Сотрудничающим центром ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств в Осло, Норвегия. Принята Минздравом РФ («Государственный реестр лекарственных средств», МЗ РФ, Москва, 2002).
Основное назначение ATХ – представление статистических данных о потреблении лекарственных средств. В настоящее время для характеристики лекарственных средств также широко используется Фармакологический указатель.
Как следует из названия рубрик АТХ, ядром всей группы являются средства, подавляющие секрецию HCl в желудке и применяемые при язвенной болезни и гастроэзофагальной рефлюксной болезни – ингибиторы протонной помпы и блокаторы Н2-рецепторов к гистамину. Эти препараты наиболее широко распространены в медицинской практике и часто применяются терапевтами. Препараты различного механизма действия, активирующие физиологические механизмы гастропротекции, в общей практике применяются существенно реже, но становятся все более актуальными.
Таким образом, термин «гастропротекторы» является собирательным и включает лекарства с различным механизмом действия, применение которых в целом направлено на предотвращение образования язв/эрозий и ЖКК.
Таблица 2
АТХ лекарственных средств для терапии заболеваний, связанных с нарушением кислотности
Вследствие значительной распространенности противокислотных антисекреторных препаратов применение понятия «гастропротекторы» в практике медицины не только целесообразно, но и становится все более актуальным, поскольку позволяет привлечь внимание к альтернативным средствам, восстанавливающим физиологические механизмы защиты гастродуоденальной слизистой оболочки.
Антисекреторные препараты – препараты первого выбора для гастропротекции
Механизм действия Н2-блокаторов основан на блокировании рецепторов к гистамину подтипа Н2 ,которые находятся на цитоплазматической мембране париетальных (обкладочных) клеток слизистой оболочки основных желудка.
Из истории блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов История Н2-блокаторов началась в 1972 году, когда под руководством Джеймса Блэка в лаборатории компании Smith Kline French (Великобритания) было синтезировано и исследовано большое число соединений, сходных по структуре с молекулой гистамина. Первый селективный Н2-блокатор буримамид оказался недостаточно эффективным. Дальнейшие исследования привели к созданию циметидина, который успешно прошел клинические исследования и был одобрен к применению в медицинской практике в 1974 году как первый селективный Н2-блокатор. Появление Н2-блокаторов в свое время сыграло революционную роль в лечении КЗЗ, поскольку привело к значительному уменьшению числа хирургических ваготомий. За это открытие Джеймс Блэк получил Нобелевскую премию в 1988 году.
Стимуляция Н2-гистаминовых рецепторов эндогенным гистамином приводит к выбросу HCl из цитоплазмы в просвет желудка. Фармакологическая блокада Н2-гистаминовых рецепторов, напротив, нарушает гистамин-зависимый процесс выделения НCl в просвет желудка (рис. 8). Механизм действия Н2-блокаторов не затрагивает синтез и секрецию HCl внутри париетальных клеток, таким образом прекращение блокады рецепторов при колебании концентрации препарата в плазме незамедлительно приводит к восстановлению гиперацидности в просвете желудка, что является причиной меньшей, чем у ИПП, эффективности этого класса препаратов (рис. 9).
Рисунок 8. Механизмы гормональной регуляции секреции HCl в желудке (G-рецептор к гастрину, Н2-рецептор к гистамину, М3-рецептор к ацетилхолину (18).
Сохранение HCl в цитоплазме париетальных клеток приводит к развитию феномена «кислотного рикошета» при отмене Н2-блокаторов, чего не происходит при прекращении приема ИПП. Кроме того, Н2-блокаторы не влияют на гастрин- и ацетилхолин-зависимые механизмы стимуляции секреции HCl, что является причиной критически низкой эффективности Н2-блокаторов у значительной части пациентов с соответствующими особенностями регуляции секреции HCl.
Рисунок 9. Сравнение суточной антисекреторной активности блокаторов Н2-рецепторов (ранитидин) и омепразола (1).
Широкое применение H2-блокаторов ограничивается частыми побочными эффектами и достаточно широким нежелательным лекарственным взаимодействием (опиоидные анальгетики, анксиолитики, снотворные, нейролептики, антиаритмические препараты), несколько меньшим у фамотидина и низатидина (19). Наиболее часто при применении H2-блокаторов развиваются головная боль, диспепсия, диарея. Реже – тромбоцитопения, аритмии, гипотензия, Clostridium difficile-ассоциированная диарея. Дозы H2-блокаторов необходимо корректировать у пациентов со снижением клиренса креатинина (табл. 3). При лечении Н2-блокаторами нередко развивается тахифилаксия – уменьшение лечебного действия, обусловленное постепенной стимуляцией образования эндогенного гистамина к концу первых 24 часов приема (23, 24). Таким образом, в отличие от ИПП, Н2-блокаторы не могут быть рекомендованы для длительного лечения КЗЗ в амбулаторном режиме. Как и при терапии ИПП, у 1–5 % пациентов имеется полная резистентность к лечению H2-блокаторами. Таким образом, они по выраженности всех фармакодинамических эффектов (противокислотной активности, длительности действия, риску синдрома отмены и побочных эффектов) уступают ИПП. Тем не менее некоторые Н2-блокаторы (фамотидин и реже – ранитидин) продолжают применять в анестезиологической и реанимационной практике, а также у пациентов с резистентностью к ИПП.
Таблица 3
Некоторые фармакологичекие характеристики Н2-блокаторов (20)
Особенности лекарственного действия сузили сферу применения Н2-блокаторов состояниями, при которых необходима срочная кратковременная