Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств включены два наиболее широко применяемых блокатора Н2-гистаминовых рецепторов:
✓ ранитидин – раствор для внутривенного и внутримышечного введения; раствор для инъекций; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
✓ фамотидин – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного ведения; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Раздел «A02 Препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотности» АТХ-классификации содержит группу A02BA Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, 5 из которых разрешены для применения в Российской Федерации:
✓ A02BA01 циметидин;
✓ A02BA02 ранитидин;
✓ A02BA03 фамотидин;
✓ A02BA04 низатидин;
✓ A02BA06 роксатидин.
Этот раздел АТХ-классификации также содержит 3 комбинированных препарата из группы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов:
✓ A02BA07 ранитидина висмута цитрат;
✓ A02BA51 риметидин в сочетании с другими препаратами;
✓ A02BA53 рамотидин в сочетании с другими препаратами.
С появлением ИПП второй распространенный класс препаратов для лечения КЗЗ – блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (Н2-блокаторы) – стал постепенно вытесняться из клинической практики в связи с менее выраженным и менее стабильным антисекреторным эффектом.
ИПП-ингибиторы протонной помпы – антисекреторные лекарственные препараты, обладают гастропротективным действием за счет уменьшения секреции HCl в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. ИПП также в литературе называют: ингибиторы протонового насоса, блокаторы протонного насоса, блокаторы Н+/К+-АТФазы и др. ИПП – основные лекарственные средства для контроля над гиперацидностью.
Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 году, а в 1975 появился первый промышленный образец – тимопразол. Первый препарат из группы ИПП – омепразол – был синтезирован в 1979 году в Швеции в «Хэссле» (дочерней фирме компании «АстраЗенека») группой исследователей под руководством Ивана Эстхольма. Он был представлен под торговым наименованием «Лосек» в 1988 году в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. «Лосек» имел очень большой коммерческий успех (даже больший, чем появившийся в 2001 году более совершенный «Нексиум» (эзомепразол) той же фирмы). В 1991 году специалисты крупнейшей японской фармацевтической фирмы «Такеда» синтезировали ИПП лансопразол, который стал одним из ее самых успешных продуктов. Успехи в создании антисекреторных препаратов привели к тому, что уменьшилось число операций язвенных больных, в частности, операций ваготомии. А в 1993 году на конференции гастроэнтерологов в Йеле было принято соглашение, что операция ваготомии не может рассматриваться как метод выбора в лечении язвенной болезни.
АТХ-классификация в разделе A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» содержит две группы препаратов ИПП.
Шесть препаратов из группы A02BC разрешены для применения в Российской Федерации:
✓ A02BC01 омепразол;
✓ A02BC02 пантопразол;
✓ A02BC03 лансопразол;
✓ A02BC04 рабепразол;
✓ A02BC05 эзомепразол;
✓ A02BC06 декслансопразол.
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно, обладающие большей биологической активностью.
Также в эту группу включены комбинации ИПП:
✓ A02BC53 лансопразол в комбинации с другими препаратами;
✓ A02BC54 рабепразол в комбинации с другими препаратами.
Рисунок 10. Механизм действия ингибиторов протонной помпы (1).
Все препараты ИПП имеют близкое химическое строение, являются производными бензимидазола, обладают единым механизмом действия и различаются особенностями фармакокинетики, в основном – первичного метаболизма.
Все ИПП являются про-лекарствами – в активную форму превращаются уже в цитоплазме париетальных клеток основных желез тела желудка. Здесь при кислом рН ИПП необратимо блокируют активность фермента Н+/К+-АТФазы, исключая ее из процесса секреции HCl. Чтобы продукция HCl возобновилась, необходим синтез новых Н+/К+-АТФаз. Половина Н+/К+-АТФаз человека обновляется за 30–48 часов, и этот процесс определяет продолжительность терапевтического действия ИПП. При первом или однократном приеме ИПП не способен заблокировать значительную часть протонных помп, поэтому антисекреторный эффект при приеме ИПП внутрь зависит от биодоступности препарата и его способности достичь равновесной (устойчивой) концентрации в плазме, достаточной для блокировки вновь синтезированных Н+/К+-АТФаз. Кроме того, биодоступность ИПП при приеме внутрь резко снижается в кислой среде. Поэтому все ИПП для приема внутрь выпускаются в капсулах, устойчивых к действию желудочного сока. После всасывания в тонкой кишке или после парентерального введения ИПП попадает в печень и далее в системный кровоток, а затем – в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. ИПП быстро метаболизируются в печени посредством цитохрома Р450 (СУР 450) и экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) или ЖКТ (лансопразол). Период полувыведения омепразола – 60 минут, пантопразола – 80–90 минут, лансопразола – 90–120 минут. При заболеваниях печени и почек эти величины существенно не изменяются. В клинических исследованиях биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65 %, пантопразола – 77 %, у лансопразола она вариабельна. В этой связи выраженный клинический эффект при приеме ИПП внутрь разворачивается к 2–3 суткам лечения. Однако терапевтический эффект ИПП в значительно большей степени зависит от его метаболизма в печени – препараты метаболизируются с участием разных изоформ СУР 450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYR2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП. В российской популяции распространены мутации гена CYP2C19 – быстрый метаболизм ИПП является причиной резистентности к однократно принятой дозе ИПП, по разным оценкам, у 7–20 % пациентов. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2С19 – причина существенных различий в скорости наступления и длительности антисекреторного эффекта ИПП (Никонов Е. Л., 2004). В целом 3–10 % пациентов имеют те или иные генетические особенности, которые сказываются на эффективности лечения ИПП. По данным В. T. Ивашкина, резистентность у взрослых к ингибиторам протонного насоса в первые сутки приема препаратов колеблется от 25,7 до 42,4 %, а на четвертые сутки – от 5,6 до 27,8 %.
В связи с распространенностью фармакогенетической «резистентности» в амбулаторной практике при терапии per os, очевидными преимуществами